Анализ белка (в том числе моноклонального антитела для медицинского применения по ОФС 1.7.1.0014) в биофармацевтике в первую очередь направлен на подтверждение соответствия структуры полученного продукта структуре ожидаемой. Основные потенциальные проблемы возникают, как правило, на уровне первичной структуры белка; в зависимости от их источника (генетического, трансляционного или пост-трансляционного) возможны нарушения различного рода – измененные участки аминокислотной последовательности, частичные аминокислотные замены, модифицированные отдельные остатки. Для выявления этих проблем может быть использован широкий набор аналитических подходов – от анализа нативного белка до анализа его коротких фрагментов, содержащих проблематичные участки. Анализ фрагментов с применением масс-спектрометрии высокого разрешения в конечном счете является решающим, так как при этом не только констатируется факт несоответствия первичной структуры, но и проводится идентификация изменения, включая локализацию модифицированного остатка.

Расщепление белка до пептидных фрагментов, как правило, удобнее проводить ферментативно, так как при химической фрагментации возможно образование дополнительно модифицированных побочных продуктов. Анализ образовавшихся пептидов проводится с использованием жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии. Первичная задача здесь – получение репрезентативного списка найденных (и идентифицированных) протеолитических продуктов. Мы никогда не полагаемся на полностью автоматизированную обработку данных, так как при использовании программной процедуры результаты идентификации будут ограничены заранее задаваемым списком возможных изменений. Для гарантированного выявления всех значимых компонентов «ручная» обработка обязательна.

В состав основной части работы фактически входит «пептидное картирование» (ОФС.1.7.2.0035.18) исследуемого белка (Рис. 1, Рис. 2). Исторически метод пептидного картирования включал фрагментацию белка, разделение полученных фрагментов хроматографическими либо электрофоретическими методами и, наконец, качественное (визуальное) сравнение расположения и высоты пиков среди наборов, полученных для анализируемого и стандартного образцов. Использование методов масс-спектрометрии кардинально поменяло суть метода, добавив смысловую нагрузку: ранее метод оперировал на уровне параметров абстрактных пиков, сейчас – на уровне структуры идентифицируемых компонентов. Кроме того, совершенно необходимое ранее условие о наличии стандартного образца сейчас является необязательным (но часто желательным).

 

 

Рис. 1. Пептидное картирование антител – разделение протеолитических фрагментов. Проводится гидролиз восстановленного белка трипсином, образовавшиеся пептиды разделяются при помощи обращенно-фазовой хроматографии (RP). На рисунке показаны хроматограммы по масс-детектору, (ESI+)MS TIC. Бевацизумаб, деносумаб, панитумумаб, ниволумаб.

 

Рис. 2. Пептидное картирование MAB: оригинатор и два биоаналога. Хроматограммы RP / (ESI+)MS TIC.

Идентификация пептидов проводится по значениям точных масс и по спектрам фрагментации. При анализе типичных моноклональных антител обычно наш список идентифицированных пептидов содержит порядка полутора сотен компонентов. В него включаются продукты полного гидролиза, частичного и неспецифического, кроме того, частично – основные гликопептиды и продукты модификации, дополнительные данные о модификациях мы указываем в отдельных разделах Отчёта. На практике после тщательного анализа в большинстве случаев видны все ожидаемые участки полной цепи белка; формально, однако, перекрывание последовательности будет немного ниже 100 % (обычно 95-99 %), так как метод не позволяет зарегистрировать короткие гидрофильные пептиды, не связывающиеся с обращенно-фазовым сорбентом. В таких случаях степень перекрывания иногда можно увеличить, используя более мягкие условия гидролиза. В редких случаях определенный пептид может не детектироваться ввиду крайне низкой ионизируемости, как, например, отдельные гликопептиды с очень высоким содержанием сиаловой кислоты. Проблему можно решать специфическими подходами, в примере выше можно использовать предварительную обработку белка сиалидазой (альфа-2-3,6,8,9 нейраминидазой А) для снятия связанных остатков сиаловой кислоты.

Проверка последовательности цепи белка автоматически включает анализ N-/C- концевых участков. В случае моноклональных антител на этих участках обычно наблюдается несколько характерных изменений. C-концевой лизин тяжелой цепи, как правило, частично отсутствует, кроме того, могут наблюдаться варианты, где отсутствует и вторая концевая аминокислота, а предшествующая ей (обычно пролин) находится в форме амида (Рис. 3). В тех случаях, если N-концевой остаток цепи – глутамин или глутаминовая кислота, обычно происходит циклизация с образованием пироглутамата (Рис. 4). Иногда регистрируются продукты с частично неотщепившимся участком сигнального пептида (Рис. 5).

Рис. 3. На C-концевом участке тяжелой цепи IgG может не только теряться лизин, но и происходить дальнейшее укорачивание, сопровождающееся амидированием. Препарат Энбрел (этанерцепт): образуется форма 460-465*, SLSLSP* с амидированным пролином из исходной 460-467, SLSLSPGK. Спектр фрагментации пептида, режим ”MSE High Energy”, деконволюция MaxEnt3.

 

Рис. 4. N-концевые глутамин и глутаминовая кислота могут переходить в пироглутамат. Препарат Китруда (пембролизумаб): на рисунке показан спектр фрагментации преобладающего N-концевого пептида 1-12H, pEVQLVQSGVEVK с пироглутаматом; содержание исходной формы с глутамином составляет 6%. Режим ”MSE High Energy”, деконволюция MaxEnt3.

 

Рис. 5. Препарат Тизабри (натализумаб). Здесь в небольших количествах присутствует форма с неотщепившимся сигнальным пептидом, VAPGAHSQVQLVQSGAEVK. Спектр фрагментации пептида, режим ”MSE High Energy”, деконволюция MaxEnt3; участок m/z 1030-1400 показан с увеличением x50.

Характеристика гликоформ белка – отдельная задача, на которой мы подробнее остановимся в соответствующем разделе.

К наиболее распространенным нежелательным пост-трансляционным модификациям относятся окисление метионина и дезамидирование аспарагина. Скорость, с которой модифицируются отдельные остатки, может различаться на порядки: она определяется различными факторами, в том числе расположением модифицируемого остатка в молекуле белка и его пространственной доступностью, а также окружением. Так, в цепях IgG имеется несколько участков, особенно чувствительных к окислению или дезамидированию.

Типичным маркером окисления является пептид DTLMISR, образующийся при гидролизе IgG трипсином (Рис. 6). С меньшей скоростью окисляется метионин на другом консервативном участке, SVMHEAL. Состояние метионина в вариабельных областях может быть различным в зависимости от окружения и положения в цепи.

Рис. 6. Спектры фрагментации пептида DTLMISR, легко подверженного окислению. Верхний рисунок – нормальная форма, нижний рисунок – форма с окисленным метионином.

Подверженность остатков аспарагина дезамидированию дополнительно определяется особыми факторами. Дезамидирование может проходить по двум основным механизмам; в нормальных условиях преобладает путь с образованием аспартил-сукцинимида и последующим его гидролизом до аспартата и изо-аспартата. Для скорого прохождения этой реакции необходимо, чтобы в цепи за аспарагином следовал глицин, поэтому аспарагины на участках …NG… весьма подвержены модификации. В консервативных областях IgG есть два-три таких участка, из которых в первую очередь выделяется GFYPSDIAVEWESNGQPENNYK, получивший неформальное название PENNY-пептид (Рис. 7). В этом пептиде три остатка аспарагина и один глутамин. Первый аспарагин (ESNGQ) практически всегда частично дезамидирован (обычно в пределах 1 – 10 %), причем обычно детектируется весь набор возможных продуктов: сукцинимид, изо-аспартат и аспартат. Также часто наблюдается модификация и второго остатка аспарагина (PENNY); в этом случае механизм дезамидирования иной и среди продуктов детектируется только аспартат. Другой участок …NG… включается в триптический пептид VVSVLTVLHQDWLNGK, где аспарагин также легко подвержен модификации, причем обычно преобладающим продуктом оказывается аспартил-сукцинимид. По результатам анализа различных моноклональных антител, степень дезамидирования других остатков аспарагина / глутамина в большинстве случаев оказывается меньшей, однако возможны исключения, когда за счет особого окружения скорость модификации определенной аминокислоты существенно возрастает. В качестве примера можно привести трастузумаб, где Asn30L на участке ASQDVNTAVAWYQQKPGK часто дезамидирован в большей степени, чем Asn387H PENNY-пептида.

Рис. 7. Дезамидирование остатков аспарагина на участке GFYPSDIAVEWESNGQPENNYK тяжелой цепи IgG сопровождается образованием множественных продуктов. Хроматограммы по выделенным ионам m/z 849.38 (D‑>isoD) и m/z 843.37 (D‑>Asu).

Изо-аспартат в цепи белка также может образовываться из остатков аспарагиновой кислоты. Механизм аналогичен пути дезамидирования аспарагина с образованием isoAsp, однако в данном случае реакция, как правило, протекает намного медленнее и содержание образовавшегося продукта обычно находится на очень низком уровне. В качестве примера (Рис. 8) можно привести образование изо-аспартата на консервативном участке IgG FNWYVDGVEVHNAK: оно наблюдается практически всегда во всех препаратах, но в весьма слабой степени (0.1 – 1 %). Кроме формы с изо-аспартатом здесь также детектируется промежуточный продукт с аспартил-сукцинимидом, что подтверждает идентификацию (Рис. 9).

Рис. 8. Остаток аспарагиновой кислоты на участке FNWYVDGVEVHNAK Fc-региона IgG может переходить в изо-аспартат. Здесь показаны результаты анализа препарата «Цирамза» (рамуцирумаб). Модифицированные продукты присутствуют, хотя и в небольших количествах. Форма с аспартил-сукцинимидом однозначно идентифицируется по спектрам фрагментации (рисунок ниже).
Верхняя хроматограмма – MS(ESI+)TIC, нижняя – по выделенным ионам m/z 559.94 (D‑> isoD) и m/z 553.93 (D‑> Asu).

 

Рис. 9. «Цирамза» (рамуцирумаб). Модифицированные формы пептида 274-287H (FNWYVDGVEVHNAK), спектры фрагментации. Верхний рисунок – пептид RT 35.7, модификация D279H‑>isoD; нижний рисунок – пептид RT 41.0, модификация D279H‑>Asu. Режим ”MSE High Energy”, деконволюция MaxEnt3.

Другая существенная пост-трансляционная модификация – рацемизация. В норме она обычно не проявляется, однако при нарушении условий производства или хранения содержание модифицированных форм может быть значительным. Рацемизации в цепи белка наиболее подвержены остатки серина и аспартата; реакция относительно легко проходит в слабощелочной среде и может быть выявлена в экспериментах по ускоренной деградации. При рацемизации пептидов образуются диастереомеры, которые могут быть разделены хроматографически на нехиральных сорбентах. В обычных условиях переход аминокислоты из L- в D-форму не приводит к изменению массы, однако при проведении реакции в среде D2O при рацемизации происходит включение дейтерия, что позволяет средствами масс-спектрометрии установить как сам факт модификации, так и положение модифицируемого остатка (Рис. 10,11).

Рис. 10. Щелочная среда способствует рацемизации. Препарат Китруда (пембролизумаб), гидролиз трипсином, хроматограммы RP / MS(ESI+) по выделенному иону m/z 712.36. Пептид 137-150H, STSESTAALGCLVK, пик P1; инкубация белка при pH 10 приводит к появлению двух новых вариантов этого пептида, P2 и P3. Все три формы хорошо разделяются хроматографически, имеют одинаковую массу и характеризуются идентичными спектрами фрагментации, что свидетельствует о возможной рацемизации. При инкубации в среде D2O происходит включение дейтерия; спектры фрагментации показывают (рисунок ниже) что появление пика P2 обусловлено рацемизацией Ser139H, а пика P3 – Ser141H.

 

Рис. 11. Пептид 137-150H, STSESTAALGCLVK. Спектры фрагментации пептидов P1-P3, образующихся после щелочной обработки в среде H2O и в среде D2O.

Эксперименты по ускоренной деградации белка относятся к исследованиям его стрессовой стабильности – необходимой стадии разработки биофармацевтических препаратов. Здесь возможна проверка многочисленных параметров, из которых обычно в первую очередь существенны устойчивость к окислению и устойчивость к изменению pH (Рис. 12, Рис. 13). В зависимости от условий изменения в структуре белка могут быть весьма масштабными; в частности, щелочная обработка приводит к деградации дисульфидов и O-гликанов, в том числе сопровождающейся разрывами полипептидной цепи, дезамидированию остатков Asn/Gln, рацемизации Ser/Asp и другим.

Рис. 12. Исследование стрессовой стабильности MAB в условиях окисления; разделение триптических пептидов до и после частичного окисления белка перекисью водорода (нижняя и верхняя хроматограммы, соответственно). Происходит переход остатков метионина в метионин-сульфоксид; окисленные пептиды имеют меньшую гидрофобность и элюируются с обращенно-фазовой колонки раньше исходных; образующиеся диастереомеры в ряде случаев могут быть разделены хроматографически. Скорость окисления различных остатков метионина существенно различается. Хроматограммы UPLC (RP) + (ESI+)MS TIC.

 

Рис. 13. Исследование стрессовой стабильности: щелочная обработка приводит к множественным изменениям первичной структуры белка. В цепи эритропоэтина на участке 144-150, VYSNFLR происходит не только дезамидирование Asn147, но и рацемизация нескольких остатков. Хроматограммы по выделенному иону (m/z 450.25), в зависимости от жесткости условий (от меньшей к большей сверху вниз, дезамидированные формы обозначены «*»). RP / (ESI+)MS.

 

В том случае, если анализируемый белок содержит дисульфидные связи, встаёт задача определения как их положения, так и состояния (степень замкнутости, наличие продуктов рекомбинации и др.). В общем виде задача решается через анализ пептидов, полученных после гидролиза белка в невосстанавливающих условиях. Для точной локализации всех остатков Cуs, образующих дисульфиды, обычно необходимо, чтобы анализируемые пептиды содержали не более одного цистина на молекулу. В ряде случаев этого можно добиться путем выбора подходящего протеолитического фермента, иначе возможно использование более сложных подходов, таких как секвенирование с использованием экзопептидаз или анализ частично восстановленного белка.

 

 

Часто объектами исследований являются небольшие терапевтически значимые белки и тяжелые пептиды, такие как инсулины или синтетические белки, построенные на основе GLP (Glucagon-like peptide, Глюкагоноподобный пептид)

 

Кликните, чтобы показать таблицы с наименованиями инсулинов и глутидов

 

INN МНН Brand Name Наименование препарата
Semaglutide Семаглутид Ozempic, Wegovy Оземпик, Вегови, Семавик
Liraglutide Лираглутид Victoza Виктоза
Dulaglutide Дулаглутид Trulicity Трулисити
Exenatide Эксенатид Byetta, Bydureon Баета
Lixisenatide Ликсисенатид Adlyxin  
Teduglutide Тедуглутид Gattex, Revestive Гэттестив
       
Tirzepatide Тирзепатид Mounjaro Мунджаро (Мунжаро)
INN МНН Brand Name Наименование препарата
Insulin lispro инсулин лизпро Humalog Хумалог, РинЛиз
Insulin aspart инсулин аспарт Novorapid, Fiasp Новорапид, Фиасп, РинФаст
Insulin glulisine инсулин глулизин Apidra Апидра, РинГлузин
Insulin glargine инсулин гларгин Lantus, Toujeo Лантус, РинГлар, Туджео
Insulin detemir инсулин детемир Levemir Левемир
Insulin degludec инсулин деглудек Tresiba Тресиба
Insulin degludec + aspart инсулин деглудек + инсулин аспарт Ryzodeg Райзодег

 

 

В некоторых типах инсулинов присутствуют искусственно введённые заместители. Например, в инсулине деглудек имеется остаток гексадекандиоевой кислоты, присоединенный через L-γ-глутамат. В тирзепатиде в основную цепь встроены два остатка α-аминоизомасляной кислоты, а также имеется остаток эйкозандиоевой кислоты,  присоединенный через L-γ-глутамат и две молекулы      [2-(2-аминоэтокси)этокси]уксусной кислоты.

Хотя в таких случаях обычно по регламенту требуется проведение пептидного картирования, подтверждение аминокислотной последовательности возможно уже по спектрам фрагментации полных цепей (Рис. 14,15,16).

Рис. 14. Спектр фрагментации нативного семаглутида позволяет проследить его полную последовательность.

Рис. 15. Спектр фрагментации B-цепи инсулина Глулизин (Апидра), FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPET

Рис. 16. Спектр фрагментации B-цепи инсулина Деглудек (Тресиба), FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKX

 

Технически успех анализа протеолитических фрагментов белка определяется рядом факторов. Это включает как выбор оптимальных условий гидролиза, так и выбор оптимальной пробоподготовки. В большинстве случаев (включая IgG) протеолиз нативного белка идет крайне медленно, поэтому предварительно белок необходимо тем или иным способом денатурировать. Предварительные стадии могут включать восстановление, а также блокировку лабильных групп (обычно цистеинов). При проведении пробоподготовки следует учитывать, что возможны потери продуктов как вследствие плохой растворимости, так и вследствие других факторов, например возможной сорбции на стенках. Условия пробоподготовки должны быть подобраны таким образом, чтобы при проведении процедуры не образовывались новые модифицированные продукты; особенно трудно полностью избежать частичное дезамидирование аспарагина на чувствительных участках, а также частичную рекомбинацию при анализе дисульфидов.

Мы используем свою базовую методику, с одной стороны, устоявшуюся и хорошо проверенную, с другой – легко адаптируемую под особенности анализа конкретного объекта. При её применении обычно мы видим все ожидаемые продукты (что говорит об отсутствии возможных потерь при пробоподготовке). Образование модифицированных форм можно оценить так: окисление метионина – практически отсутствует (<0.2%), дезамидирование аспарагина – менее 1-1.5 % (на участках GFYPSDIAVEWESNGQPENNYK и VVSVLTVLHQDWLNGK), образование смешанных дисульфидов – в пределах 2 % (обычно < 0.5 %).

 

 

 

В настоящее время известно более 200 лекарственных препаратов на основе моноклональных антител.

Прежде всего это препараты для лечения онкологических заболеваний (кликните, чтобы увидеть таблицу):

 

INN МНН Brand Name Наименование препарата
Adebrelimab Адебрелимаб Adebrelimab Адебрелимаб
Ado-trastuzumab emtansine Трастузумаб эмтанзин Kadcyla Кадсила
Alemtuzumab Алемтузумаб Lemtrada; MabCampath, Campath-1H Лемтрада Мабкампат
Amivantamab Амивантамаб Rybrevant Рибревант
Atezolizumab Атезолизумаб Tecentriq Тецентрик
Avelumab Авелумаб Bavencio Бавенсио
Belantamab mafodotin (belantamab mafodotin-blmf) Белантамаб мафодотин Blenrep Бленреп
Bevacizumab Бевацизумаб Avastin Авастин, Авегра, Бевацизумаб, Версаво, Стибевара
Blinatumomab Блинатумомаб Blincyto Блинцито
Brentuximab vedotin Брентуксимаб ведотин Adcetris Адцетрис
Cadonilimab Кадонилимаб 开坦尼 Кадонилимаб
Camrelizumab Камрелизумаб AiRuiKa Арейма
Catumaxomab Катумаксомаб Removab Ремоваб
Cemiplimab (cemiplimab-rwlc) Цемиплимаб Libtayo Либтайо
Cetuximab Цетуксимаб Erbitux Эрбитукс, Цетуксимаб
Cetuximab saratolacan Цетуксимаб саратолакан Akalux® IV Infusion  
Cosibelimab косибелимаб Unloxcyt Анлоксит
Daratumumab Даратумумаб Darzalex Дарзалекс
Dinutuximab Динутуксимаб Unituxin Унитуксин
Dinutuximab beta Динутуксимаб бета Qarziba Карзиба
Disitamab vedotin Диситамаб ведотин Aidixi  
Dostarlimab Достарлимаб Jemperli Джемперли
Durvalumab Дурвалумаб Imfinzi Имфинзи
Edrecolomab Эдреколомаб Panorex Панорекс
Elotuzumab Элотузумаб Empliciti Эмплисити
Elranatamab Элранатамаб Elrexfio Элрексфио
Emapalumab (emapalumab-lzsg) Эмапалумаб Gamifant Гамифант
Enfortumab vedotin (enfortumab vedotin-ejfv) Энфортумаб ведотин Padcev Падцев Онко
Enlonstobart Энлонстобарт Enshuxing  
Envafolimab Энвафолимаб Enweida  
Epcoritamab Эпкоритамаб Tepkinly, Epkinly Тепкинли, Эпкинли
Gemtuzumab ozogamicin Гемтузумаб озогамицин Mylotarg Милотарг
Glofitamab Глофитамаб Columvi Колумви
Ibritumomab tiuxetan ибритумомаб тиуксетан Zevalin Зевалин
Inotuzumab ozogamicin Инотузумаб озогамицин Besponsa Биспонса
Ipilimumab Ипилимумаб Yervoy Ервой
Isatuximab (isatuximab-irfc) Изатуксимаб Sarclisa Сарклиза
Loncastuximab tesirine Лонкастуксимаб тесирин Zynlonta Зинлонта
Margetuximab-cmkb Маргетуксимаб Margenza Мардженза, Маргенза
Mirvetuximab soravtansine Мирветуксимаб соравтанзин Elahere Элахер (Элахере)
Mogamulizumab (mogamulizumab-kpkc) Могамулизумаб Poteligeo Потелигео, Потелиджео  
Mosunetuzumab Мосунетузумаб Lunsumio Лансумио
Moxetumomab pasudotox (moxetumomab pasudotox-tdfk) Моксетумумаб пасудотокс Lumoxiti Люмоксити
Naxitamab-gqgk Накситамаб-гкгк Danyelza Даниэлза
Necitumumab Нецитумумаб Portrazza Портразза, Портрацца
Nimotuzumab Нимотузумаб TheraCIM, Biomab-Egfr  
Nivolumab Ниволумаб Opdivo Опдиво
Inetetamab (cipterbin) Инететамаб Cipterbin  
Obinutuzumab Обинутузумаб Gazyva, Gazyvaro Газива, Газиваро
Ofatumumab Офатумумаб Arzerra Арзерра
Olaratumab Оларатумаб Lartruvo Лартруво
Panitumumab Панитумумаб Vectibix Вектибикс
Pembrolizumab Пембролизумаб Keytruda Китруда, Арфлейда, Пемброриа, Пембролизумаб
Penpulimab Пенпулимаб Anniko  
Pertuzumab Пертузумаб Perjeta Перьета
Polatuzumab vedotin (polatuzumab vedotin-piiq) Полатузумаб ведотин Polivy Полайви
Prolgolimab Пролголимаб Forteca Фортека
Pucotenlimab Пукотенлимаб Puyouheng –
Racotumomab Ракотумомаб Vaxira Ваксира
Ramucirumab Рамуцирумаб Cyramza Цирамза
Relatlimab Релатлимаб Opdualag (relatlimab + nivolumab combo) Опдуалаг
Retifanlimab Ретифанлимаб Zynyz Зиниз, Зыниз
Ripertamab   Anpingxi  
Rituximab Ритуксимаб MabThera, Rituxan Мабтера, Ритуксан, Ацеллбия, Реддитукс, Ритуксара, Ритуксимаб
Sacituzumab govitecan (sacituzumab govitecan-hziy) Сацитузумаб говитекан Trodelvy Тродельви
Serplulimab Серплюлимаб Hetronifly, Hansizhuang  
Sintilimab Синтилимаб Tyvyt Тивит
Socazolimab Соказолимаб Shan Keyu  
Sugemalimab Сугемалимаб Cejemly  
Tafasitamab (tafasitamab-cxix) Тафаситамаб Monjuvi, Minjuvi Монджуви
Tagitanlimab Тагитанлимаб    
Talquetamab (talquetamab-tgvs) Талкетамаб Talvey Талви
Tebentafusp Тебентафусп Kimmtrak Киммтрак
Teclistamab Теклистамаб Tecvayli Теквэйли
Tislelizumab Тислелизумаб Tevimbra Тевимбра
Tisotumab vedotin, tisotumab vedotin-tftv Тисотумаб Ведотин-тфтв Tivdak Тивдак
Toripalimab Торипалимаб Loqtorzi, Tuoyi Локторзи
Tositumomab-I131 Тоситумомаб Bexxar Бексар
Trastuzumab Трастузумаб Herceptin Гертикад, Герцептин, Тразимера, Трастузумаб
Trastuzumab deruxtecan Трастузумаб дерукстекан Enhertu Энхерту
Trastuzumab duocarmazine трастузумаб дуокармазин    
Trastuzumab emtansine Трастузумаб эмтанзин Kadcyla Кадсила
Tremelimumab Тремелимумаб Imjudo Имджудо
Zimberelimab Зимберелимаб YuTuo  
Zolbetuximab Золбетуксимаб Vyloy  
Zuberitamab Зуберитамаб Enrexib  
Odronextamab Одронекстамаб Ordspono  
Ivonescimab Ивонесцимаб    
Benmelstobart Бенмелстобарт    
Trastuzumab botidotin Трастузумаб ботидотин    
Iparomlimab Ипаромлимаб    
Iparomlimab, tuvonralimab Ипаромлимаб, Тувонралимаб    
Tarlatamab тарлатамаб Imdelltra Имделлтра
Patritumab deruxtecan Патритумаб дерукстекан    
Sacituzumab tirumotecan Сацитузумаб тирумотекан    
Zanidatamab Занидатамаб    
Linvoseltamab Линвосельтамаб    
Datopotamab deruxtecan Датопотамаб дерукстекан    
Zenocutuzumab Зенокутузумаб    
Nurulimab Нурулимаб Nurdati Нурдати
Suvemcitug Сувемцитуг    
Bifikafusp alfa, Onfekafusp alfa Бификафусп Альфа Онфекафусп альфа    
Telisotuzumab vedotin Телисотузумаб Ведотин    

 

Для лечения аутоиммуных и других болезней, связанных с иммунитетом, используют следующие МАТ (кликните, чтобы увидеть таблицу):

 

INN МНН Brand Name Наименование препарата
Adalimumab Адалимумаб Humira Хумира, Адалимумаб, Далибра, Эксэмптия
Anifrolumab, anifrolumab-fnia Анифролумаб Saphnelo Сафнело
Basiliximab Базиликсимаб Simulect Симулект
Batoclimab Батоклимаб    
Belimumab Белимумаб Benlysta Бенлиста
Benralizumab Бенрализумаб Fasenra Фазенра 
Bimekizumab  (bimekizumab-bkzx) Бимекизумаб-бкзкс Bimzelx Бимзелекс,Бимцелкс
Brodalumab Бродалумаб Siliq, Lumicef, Kyntheum Силик
Caplacizumab (caplacizumab-yhdp) Каплацизумаб Cablivi Кабливи
Certolizumab pegol Цертолизимаб пэгол Cimzia Симзия
Daclizumab Даклизумаб Zinbryta; Zenapax Зинбрита Зенапакс
Divozilimab Дивозилимаб Ivlizi Ивлизи
Dupilumab Дупилумаб Dupixent Дупиксент
Efalizumab Эфализумаб Raptiva Раптива
Golimumab Голимумаб Simponi Симпони
Guselkumab Гуселькумаб Tremfya Тремфея
Inebilizumab (inebilizumab-cdon) Инебилизумаб Uplizna Уплизна
Infliximab Инфликсимаб Remicade Ремикейд
Itolizumab Итолизумаб Alzumab  
Ixekizumab Иксекизумаб Taltz Талс
Lebrikizumab Лебрикизумаб Ebglyss Эбглисс
Levilimab Левилимаб Ilsira Илсира
Mepolizumab Меполизумаб Nucala Нукала
Mirikizumab Мирикизумаб Omvoh Омвох
Muromonab-CD3 Муромонаб CD3  Orthoclone Okt3 Ортоклон ОКТ-3
Natalizumab Натализумаб Tysabri Тизабри
Nemolizumab  (nemolizumab-ilto) Немолизумаб Mitchga, Nemluvio Немлувио
Netakimab Нетакимаб Efleira Эфлейра
Ocrelizumab Окрелизумаб Ocrevus Окревус
Olokizumab Олокизумаб Artlegia Артлегиа
Omalizumab Омализумаб Xolair Ксолар, Генолар, Омализумаб
Ozoralizumab Озорализумаб Nanozora Нанозора
Reslizumab Реслизумаб Cinqaero, Cinqair Синкейро 
Risankizumab (risankizumab-rzaa) Рисанкизумаб Skyrizi Скайризи
Rozanolixizumab Розаноликсизумаб  Rystiggo Ристигго
Sarilumab Сарилумаб Kevzara Кевзара
Satralizumab  (satralizumab-mwge) Сатрализумаб Enspryng Энспринг
Secukinumab Секукинумаб Cosentyx Козэнтикс
Siltuximab Силтуксимаб Sylvant Силвант
Spesolimab Спесолимаб Spevigo Спевиго
Sutimlimab (sutimlimab-jome) Сутимлимаб Enjaymo Энджаймо
Teplizumab Теплизумаб Tzield Тизилд
Tezepelumab Тезепелумаб Tezspire Тезспире
Tildrakizumab (tildrakizumab-asmn) Тилдракизумаб Ilumya Илюмиа
Tocilizumab Тоцилизумаб RoActemra, Actemra Актемра, Компларейт
Tralokinumab Тралокинумаб Adtralza Адтралза
Ublituximab Ублитуксимаб Briumvi Бриумви
Ustekinumab Устекинумаб Stelara Стелара,Стилейкин
Vedolizumab Ведолизумаб Entyvio Энтивио
Vunakizumab Вунакизумаб    
Ebdarokimab Эбдарокимаб    
Suciraslimab Суцираслимаб    
Xeligekimab Кселигекимаб    
Stapokibart Стапокибарт Kangyueda  
Axatilimab,  axatilimab-csfr Аксатилимаб Niktimvo Никтимво
Seniprutug Сенипрутуг Tribuvia Трибувиа
No INN; Genakumab Генакумаб    
Nipocalimab Нипокалимаб    
Picankibart Пиканкибарт    

 

Для лечения генетических, инфекционных, кардиологических, неврологических, офтальмологических заболеваний разработаны препараты на основе следующих антител (кликните, чтобы увидеть таблицу):

 

INN МНН Brand Name Наименование препарата
Abciximab Абциксимаб Reopro РеоПро
Aducanumab Адуканумаб Aduhelm Адухельм
Alirocumab Алирокумаб Praluent Пралуэнт
Amubarvimab + Romlusevimab Амубарвимаб + Ромлусевимаб    
Ansuvimab-zykl Ансувимаб Ebanga Эбанга
Atoltivimab, maftivimab, and odesivimab-ebgn Атолтивимаб, мафтивимаб, одесивимаб Inmazeb Инмазеб
Bezlotoxumab Безлотоксумаб Zinplava Зинплава
Brolucizumab (brolucizumab-dbll) Бролуцизумаб Beovu Беовью Биову, Беову, Визкью
Burosumab (burosumab-twza) Буросумаб Crysvita Крисвита
Canakinumab Канакинумаб Ilaris Иларис
Casirivimab + imdevimab Касиривимаб + Имдевимаб Regen-COV, Ronapreve Ронапрев Ронаприв
Concizumab Концизумаб Alhemo™ Алхемо
Crizanlizumab (crizanlizumab-tmca) Кризанлизумаб Adakveo Адаквио Адаквео
Crovalimab Кровалимаб PiaSky ПайяСкай ПиаСкай
Denosumab Деносумаб Prolia Xgeva Пролиа Эксджива
Docaravimab and Miromavimab Докаравимаб + Миромавимаб Twinrab Твинраб
Donanemab Донанемаб Kisunla Кисунла
Ebronucimab Эбронуцимаб    
Eculizumab Экулизумаб Soliris Солирис
Emicizumab Эмицизумаб Hemlibra Гемлибра
Eptinezumab (eptinezumab-jjmr) Эптинезумаб Vyepti Вайэпти
Erenumab (erenumab-aooe) Эренумаб Aimovig Аймовиг Иринэкс
Evinacumab Эвинакумаб Evkeeza Эвкиза
Evolocumab Эволокумаб Repatha Репата
Faricimab, faricimab-svoa Фарицимаб Vabysmo Вабисмо
Fremanezumab (fremanezumab-vfrm) Фреманезумаб Ajovy Аджови
Galcanezumab (galcanezumab-gnlm) Галканезумаб Emgality Эмгалити
Ibalizumab (ibalizumab-uiyk) Ибализумаб Trogarzo Трогарзо
Idarucizumab Идаруцизумаб Praxbind Праксбайнд
Lanadelumab (lanadelumab-flyo) Ланаделумаб Takhzyro Такзайро
Lecanemab Леканемаб Leqembi Лекемби
Narlumosbart Нарлумосбарт Jinlitai  
Narsoplimab Нарсоплимаб    
Nebacumab Небакумаб Centoxin Центоксин
Nirsevimab Нирсевимаб Beyfortus Бейфортус
No INN; RabiShield Рабишилд RabiShield  
Obiltoxaximab Обилтоксаксимаб Anthim  
Ongericimab Онгерицимаб    
Ormutivimab Ормутивимаб    
Pabinafusp alfa Пабинафусп альфа Izcargo  
Palivizumab Паливизумаб  Synagis Синагис
Pozelimab Позелимаб Veopoz Виопоз Веопоз
Ranibizumab Ранибизумаб Lucentis Луцентис Лаксолан Рамилатис
Ravulizumab (ravulizumab-cwvz) Равулизумаб Ultomiris Ултомирис
Raxibacumab Раксибакумаб    
Regdanvimab Регданвимаб Regkirona Регкирона
Romosozumab (romosozumab-aqqg) Ромосозумаб Evenity Ивенити
Sotrovimab Сотровимаб Xevudy Ксевуди
Tafolecimab Тафолецимаб Sintbilo Синтбило
Teprotumumab (teprotumumab-trbw) Тепротумумаб Tepezza Тепезза
Tixagevimab, cilgavimab Тиксагевимаб + Цилгавимаб Evusheld Эвушелд
Recaticimab Рекатицимаб    
Vilobelimab Вилобелимаб Gohibic Гохибик
Marstacimab Марстацимаб Hympavzi Химпавзи
Garadacimab Гарадацимаб    
TNM002      
Bentracimab Бентрацимаб    
Mazorelvimab, Zamerovimab Мазорелвимаб Замеровимаб